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孙惠川:转化治疗为中晚期肝癌患者创造手术根治机会 2021-12-17 08:37:05

转化治疗为中晚期肝癌患者创造手术根治机会

——访复旦大学附属中山医院孙惠川教授

文图/《中国医药导报》  主笔   潘 锋

  “第三届中日肝癌高峰论坛”5月15日以线上中英双语云直播形式举行,本次论坛邀请了来自复旦大学附属中山医院樊嘉院士和日本近畿大学Masatoshi Kudo教授担任论坛名誉主席,中日两国20多位肝癌领域的专家学者在线共同交流探讨了肝癌诊疗的经验和新进展。

  复旦大学附属中山医院肝脏外科副主任、中国抗癌协会肝癌专业委员会候任主任委员孙惠川教授做了题为“肝癌转化治疗中国专家共识解读”的专题报告,孙惠川教授指出,中国肝癌患者总体生存较差,多数患者初诊时已属中晚期,丧失了手术机会,而转化治疗可以为这部分患者创造手术根治机会,转化治疗成功后的肝癌根治性切除术将为更多中晚期肝癌患者带来治愈的希望。

手术是有效的肝癌治疗方式

  孙惠川教授首先介绍说,近年来随着药物治疗进展肝癌的治疗策略发生了巨大的变化,肝癌系统治疗及联合治疗取得的进展、客观缓解率(objective remission rate,ORR)的显著提升加速了肝癌转化治疗的探索与实践,中国学者在中晚期肝癌转化治疗领域也开展了一系列有益的探索。在复旦大学附属中山医院院长、中国科学院院士樊嘉教授的领导下,在中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组周俭教授、陈敏山教授、蔡建强教授等专家的共同参与下,《肝癌转化治疗中国专家共识(2021版)》(以下简称“《共识》”)应运而生,为中国的肝癌诊疗临床实践与未来探索提供了重要指引。

  5月9日《共识》在上海正式发布,樊嘉院士在发布会上指出,转化切除通过非手术治疗让肝癌缩小、降期,将不可切除肝癌转为可切除肝癌,为患者争取根治性手术机会,转化治疗对于中晚期肝癌患者获得长生存期,改善总体预后,提高肝癌治疗水平意义重大。与会专家指出,转化治疗有多重方法,包括系统(药物)治疗、局部治疗[肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)、肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy,HAIC)、放疗]、针对肝脏的治疗[门静脉栓塞(portal vein embolization,PVE)、联合肝脏离断和门静脉结扎的二步肝切除术(ALPPS)]以及护肝治疗等,如何在转化治疗中对各种局部与系统治疗手段进行科学的排兵布阵,最大化地发挥转化治疗的价值,为手术创造最佳条件尚无公认的标准,一线临床医生亟待一部权威的意见来指导实践,《共识》对各种转化治疗方法的证据和获益进行了分析并给予了临床实施的指导意见。

  孙惠川教授说,目前,手术切除仍是实现肝癌根治和获得长期生存的最重要手段。来自复旦大学附属中山医院肝癌研究所1958—2015年间的16 343例肝癌患者的统计数据显示,不同时期接受肝癌根治性手术切除患者的5年生存率分别是:1958—1967年为14%,1968—1977年为23%,1978—1987年为40%,1988—1997年为44%,1998—2007年为46%,2008—2015年5年生存率达到为64%。2008—2015年,患者术后1个月死亡率下降到0.67%,3个月死亡率下降到1.81%,可以说外科手术切除是有效安全的肝癌治疗方式。

复发是肝癌术后的主要问题

  孙惠川教授介绍,原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤,最新数据显示2020年全球新发肝癌90万例,死亡83万例。我国多数原发性肝癌患者在诊断时已属中晚期,失去了直接手术根治的机会,《中国肝癌治疗现状调查》显示我国肝癌患者超过50%为中晚期,仅15%~30%肝癌患者初始可手术切除,绝大多数患者在确诊后无法进行一期根治性切除,虽然临床扩展了手术适应证,但部分中晚期肝癌患者接受手术切除后的效果并不好。同时,中国肝癌患者总体生存较差,中国肝癌患者5年生存率在中国所有的肿瘤中排名倒数第二位,男性为10.2%,女性为12.2%,与国际对比可见肝癌患者中位生存时间日本为79.6%,欧洲为25.0%,而中国为仅为20.9%。

  孙惠川教授强调,复发是中晚期肝癌术后的主要问题,来自复旦大学肝癌研究所的数据显示,根据CNLC分期肝癌Ⅱb期(肿瘤数目4个以上)术后1年复发率为52.6%,Ⅲa期(肉眼癌栓)术后1年复发率为58.8%。江苏省人民医院肝胆中心对10 966例肝癌患者术后的生存分析发现,术后Ⅱb期1年复发率为55.9%,Ⅲa期1年复发率为59.9%。临床实践中虽然外科在中晚期肝癌的治疗中发挥了重要作用,但由于患者的余肝不够或肝脏功能不好等原因,Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa的早期肝癌仍可能有部分患者无法手术根治,而对于Ⅱb、Ⅲa期的患者尽管技术上可切除,但疗效也不够好。

  孙惠川教授介绍,肝癌不能被切除的主要原因包括:肝功能差,如转氨酶较高,凝血功能较差;剩余肝脏体积不足,肝癌切除以后剩余肝脏体积达不到30%~40%;肿瘤分期为中晚期,这样的患者即使可以切除效果也比较差。因此需要采用措施将不可切除的肝癌转化为可切除的肝癌,如对于肝功能差的要进行肝功能转化,待肝功能正常或好转后再行手术切除。对于剩余肝脏体积不足的要使剩余肝脏体积增大以满足手术要求,有研究发现ALPPS优于TACE,与一期切除相似。复旦大学附属中山医院2020年发表的研究显示,ALPPS术后患者总生存(overall survival,OS)显著优于TACE,ALPPS术后患者OS与Ⅰ期肝切除术后相似。东方肝胆医院周伟平教授2020年发表的一项研究提示,ALPPS组3年OS率为65.8%,显著优于TACE+PVE组的42.1%,ALPPS使肝癌患者获得更多切除机会,术后生存更好。另外,对于肿瘤分期为中晚期的肝癌要进行肿瘤负荷转化,降低肿瘤分期,达到可手术标准后再行手术切除。近3~4年来随着一些肝癌治疗新药问世,药物治疗已经能够挑战外科治疗的效果(OS),单药/化疗方案、靶向联合免疫方案、双免疫方案等都一定程度上提高了肝癌患者的中位生存时间,并且药物治疗还可以给患者带来更好的客观缓解率。

转化治疗创造更多手术机会

    孙惠川教授说,肝癌患者初始治疗可切除率低,转化治疗可能创造更多的根治机会。临床上对于部分初始不可切除的患者,通过有效的转化治疗可使其转化为可手术,使姑息性手术转化为R0切除从而有效改善患者生存,近年来系统治疗、联合治疗取得的快速进展为转化治疗带来了更多契机。国家卫生健康委员会《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》也将转化治疗列为不可切除肝癌的治疗方式之一,认为对于不可切除的肝癌术前TACE、外放射等治疗可能促进肿瘤降期从而使部分患者获得手术切除的机会,降期后切除的肝癌患者可能获得较好的长期生存效果。

  孙惠川教授介绍,转化治疗并非一个新的概念,早在20世纪80年代汤钊猷院士和吴孟超院士等就提出了“二步切除”即术前转化的概念,认为大肝癌可以的分阶段治疗,大肝癌通过分阶段治疗待癌肿缩小后再切除可获得一定成效。但由于当时药物等非手术治疗进展较慢且中国肝癌患者多数合并乙型肝炎病毒感染、肝硬化,以及肝癌细胞的高度异质性,传统靶向药物本身有限的ORR,因此转化治疗一直未能取得突破性进展。近年来,靶向药物的丰富、免疫治疗的成功、介入和放射等局部治疗的发展,联合治疗协同增效带来的ORR提升,系统与局部治疗的多维度联合、多模式序贯显示出了令人鼓舞的治疗成功率,给肝癌转化治疗带来了曙光。如1998年樊嘉院士报道通过介入治疗TACE转化切除后患者生存率达到56%,可与小肝癌媲美。此外多项不同研究显示,缩瘤降期后肝癌切除患者的生存获得了显著改善,通过转化治疗的患者的5年生存达到约50%。

  孙惠川教授指出,对于转化治疗而言ORR非常重要,肿瘤每缩小1厘米都可能意味着有更大的手术机会和空间,高ORR,短期快速缩瘤是转化治疗成功的重要因素。高ORR,提示肿瘤负荷缩小至一定量并保持一定时间的患者比例高,TTR低,提示用药后至肿瘤缓解时间短,可实现短期快速缩瘤,高ORR、短期快速缩瘤共同为手术切除创造时间和条件,增加了转化成功概率。近年来,靶向与免疫治疗等系统治疗之间的联合、局部与系统治疗的联合在晚期或不可切除肝癌的治疗中取得显著进展,ORR显著提高,患者生存期较以往也显著延长。有研究者报告肝癌靶向或免疫单药治疗ORR最高可达20%左右,靶向联合免疫治疗进一步提升ORR至30%~50%,成为转化治疗常用的可选方案。随着系统治疗药物种类逐渐丰富,患者治疗负担也在逐步减轻,这些都为肝癌转化治疗的开展提供了重要条件。《共识》指出,“临床实践中针对潜在可切除的肝癌患者究竟选择何种系统治疗方案尚无定论;在选择药物时一方面需要考虑药物抗肿瘤的效果,另一方面也要考虑其在安全性和可及性上的特点。”

  孙惠川教授认为,转化治疗需要合理把握用药安全性,尤其是药物对手术相关并发症的影响是转化治疗药物选择的重要考虑因素,在药物应用过程中需要注意安全性评估,应进行相应的监测和全程管理,把握好用药疗程,预防不良反应的发生。靶向治疗需要关注患者是否有血压、蛋白尿、手足综合征、出血等,免疫治疗相关不良反应涉及皮肤、肝脏、胃肠道系统、内分泌系统、肺部等以及输液不良反应。我国肝癌患者多有病毒性肝炎、肝硬化等基础性疾病,良好的肝功能状态可保障手术顺利进行。药物不良反应管理一定要定期监测不良,出现不良反应后要及时调整药物剂量,包括减量、暂停或终止用药,同时采取相应的对症治疗措施积极处理。

转化治疗提升ORR

  孙惠川教授介绍说,药物治疗与局部治疗相结合为转化治疗带来了更多可能,局部治疗与靶向药物或免疫药物的联合已有相关研究数据显示出了较好的缩瘤效果,可进一步提升ORR。

  在药物转化治疗方面,安徽省立医院2019年发表了一项个例报道,仑伐替尼联合纳武单抗注射联合右肝叶扩大切除术治疗大肝癌患者可行,治疗半年期间巨大肝癌最大横截面积缩小,中央强化减弱,瘤体大面积坏死,联合治疗显示出良好的疗效和安全性,同时为患者赢得了根治性切除的机会,术后甲胎蛋白明显降低,随访显示残留肝无复发,远处无转移。复旦大学附属中山医院团队2020年发表的一项研究显示,TKI联合PD-1治疗初始不可手术切除的肝癌患者,10例患者在治疗开始后平均3.2个月接受了R0切除术率,占15.9%,其中6例达到病理完全缓解,表明经过药物治疗后联合手术治疗确实给患者带来了长期生存的获益,疗效优于单纯药物治疗。解放军总医院2020年在ESMO-AISA发布的仑伐替尼联合联合PD-1抗体转化治疗研究,是一项PD-1抑制剂联合TKIs治疗大血管侵犯肝细胞癌转化治疗的真实世界研究,该研究是前瞻性、非随机、开放队列研究。到2020年5月20日共筛选70例患者,纳入39例患者,其中35例患者接受联合治疗,42.4%的患者获得转化成功,中位随访时间7.2个月,术后6个月无复发率为60%。

  在药物联合局部治疗方面,一项回顾性研究分析了广东省人民医院2018年11月至2019年5月收治的24例晚期肝细胞癌患者,患者接受仑伐替尼联合mFOLFOX方案HAIC一线治疗晚期肝细胞癌,ORR达到66.7%,部分患者从不可切除状态转化为可切除状态。中山大学附属肿瘤医院2021年发表的一项研究显示,仑伐替尼+特瑞普利单抗(PD-1抗体)+HAIC治疗晚期肝细胞癌,12.7%的患者因肿瘤降期而获得手术切除。天津医科大学肿瘤医院2021年报告,TKIs+PD-1抗体+HAIC治疗晚期肝细胞癌,56%患者因降期而获得手术肿瘤切除。此外,有研究显示SBRT和免疫检查点抑制剂联合应用对晚期大肝癌患者具有显著的肿瘤控制作用,从而实现转化切除。

  孙惠川教授介绍,根据CNLC分期转化切除的路径各有不同,Ⅰa~Ⅱa早期肝癌,技术可切除的行手术切除或探索“新辅助治疗+手术”;技术不可切除者,选择潜在可切除人群积极转化,达到切除标准后进行手术切除和射频治疗,不能达到切除标准的进行“局部+系统+姑息”治疗。Ⅱb~Ⅲa中晚期肝癌,技术可切除的先选择潜在可切除人群积极转化,通过药物治疗等达到切除标准后进行切除和射频治疗,不能达到切除标准的进行“局部+系统+姑息”;技术不可切除的进行“系统+局部”治疗,个别达到转化切除标准后可手术切除。孙惠川教授说,以往转化治疗效率低,有计划转化病例较少,随着药物,药物联合局部治疗缓解率的提高,使有计划转化成为可能,找到一组转化可能性较高的人群是实施有计划转化的前提,因此定义了潜在(交接)可切除人群。潜在可切除人群采用积极转化策略,包括强效的系统治疗如仑伐替尼联合PD-1,多模式(局部+系统),PVE/ALPPS与药物治疗结合,积极护肝治疗以及综合治疗。

  孙惠川教授表示,《共识》的发布只是开始,未来还需要回答更多的临床问题,如肿瘤缓解后是否需要手术切除,最佳手术切除的时机,如何预测转化治疗的疗效,不同治疗方式组合的适应人群,如何联合治疗提高转化成功率,切除术后辅助治疗,MDT多角度评估治疗效果,如何为患者提供个性化解决方案等。《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》已将转化治疗列为不可切除肝癌的治疗方式之一,因此未来需要不断探索新的治疗策略,目的是让不能手术的患者获得手术机会。中国肝癌转化治疗方案要以CNLC为指导,对于早期肝癌技术上可切除的患者要消除技术上不可切除的因素,中晚期肝癌技术上可切除的患者其肿瘤负荷往往较小,可通过药物治疗、局部治疗联合药物治疗达到降期和缩瘤后再手术,转化成功之后的根治性切除有望给更多的肝癌患者带来更长的生存获益,带来治愈的希望。

专家简介

  孙惠川,教授、主任医师、博士生导师,现任复旦大学肝癌研究所副所长,复旦大学附属中山医院肝脏外科副主任。中国抗癌协会肝癌专委会候任主任委员,青委会主任委员,中国抗癌协会肿瘤转移委员会副主任委员,中国微循环学会肝脏微循环专业委员会副主任委员,中国医师协会肝癌专业委员会常委,中国医师协会肝脏外科学组秘书,上海市肿瘤靶分子学会副主任委员,上海市优秀学术带头人、上海市领军人才,国家卫生健康委《原发性肝癌诊疗规范》2017、2019版撰写专家委员会秘书长。