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黄峻:生物学标志物指导心衰精准管理 2021-12-10 08:39:03

生物学标志物指导心衰精准管理

——访江苏省人民医院黄峻教授

文图/《中国医药导报》  主笔   潘 锋   记者  张浩臣

  中国国际心力衰竭大会(CIHFC)暨2021亚太心力衰竭大会暨中国医师协会心力衰竭专业委员会第六届年会,7月9日—11日在北京召开,年会设置了10个分会场,共38场论坛近200余个精彩讲题,内容涵盖心力衰竭(以下简称“心衰”)、心肌病和心血管重症疾病相关领域内容。大会主席、中国医学科学院阜外医院张健教授介绍说:“中国国际心力衰竭大会始终秉承专业的学术正脉,恪守‘大医精心,护佑病患’的服务宗旨和共创学术新篇章的理念。2021CIHFC为各位医学同道倾力搭建了一个闻道求真、开放包容、融合创新的学术交流平台,为大家带来心衰和心肌病领域中最新的学术前沿进展、热点成果以及理念精髓。”

  中国医师协会心力衰竭专业委员会名誉主任委员、国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会主任委员、江苏省人民医院/南京医科大学第一附属医院黄峻教授,在7月9日举行的2021CIHFC大会上介绍了近年来新型生物学标志物在心衰防治领域中的研究和应用进展,以及射血分数保留的心衰(HFpEF)防治面临的挑战。

为心衰诊治提供帮助

  黄峻教授说,是21世纪心血管病最严峻的挑战之一,心衰具有患病率高、死亡率高、再住院率高和医疗负担高的特点。心衰涉及众多复杂的病理生理机制,与之相伴的是产生大量的中间产物和递质有可能成为可用于评估心衰病情的生物学标志物。近年来越来越多的分子被筛选出来用于探索是否可作为心衰生物学标志物,常用的心衰生物学标志物主要反映心衰发生发展时心脏负荷、心肌损伤、纤维化、炎症反应和氧化应激等。在临床方面心衰生物学标志可用于对患者的评估,主要包括心衰高危人群早期检测筛查、心衰诊断、心衰患者危险分层、评估心衰进展和患者预后以及指导治疗和观察治疗后反应等。

  黄峻教授介绍,利钠肽是发现最早也是应用得最广泛的心衰生物学标志物,在临床应用中发挥了重要的作用。近年来发现其在心衰预防方面有新的作用,利钠肽(BNP/NT-proBNP)具有预警心衰作用,利钠肽作为心衰早期预警生物学标志物正在受到临床的广泛重视。对于有心血管危险因素、2型糖尿病或冠心病等患者如无心衰则相对预后良好,但如伴BNP/NT-proBNP浓度增高,则提示存在心功能障碍尤其发生心衰的高度风险,属于心衰发生的高危人群。NT-proBNP应常规用作心衰危险人群的筛査分类,以发现高危人群并排除从预防性治疗中不能获益的低危患者。2017年发布的GUIDE IT研究发现,不同组间的射血分数降低的心衰(HFrEF)患者NT-proBNP变化量无显著差异,但GUIDE-IT研究的事后分析发现,相比男性患者女性患者的临床风险因素较少,接受药物治疗的强度较低,当校正不同性别患者心衰治疗强度差异和临床风险后,早期达到NT-proBNP目标可能使女性患者获益更多。

  黄峻教授说,近年来不断问世的各种新型生物学标志物为心衰诊断和治疗提供了更多的帮助,如可用于诊断急性心肌梗死的肌钙蛋白(cTn)现在证实也可用于心衰的评估,包括心衰高危人群筛查和危险分层。研究发现在无心肌缺血的心衰患者中,如果cTn水平持续升高则反映心肌细胞存在进行性损伤和坏死,提示患者预后差且死亡率和住院风险增加,另外cTn联合BNP测定能更好地预测心衰患者死亡风险。

ST2具有重要价值

  黄峻教授介绍,基质裂解素2(ST2)作为一种新型生物学标志物近年来应用越来越广泛,是未来发展的主要方向之一。ST2是由IL1RL1基因编码的心脏应激的蛋白质,为白细胞介素-1受体家族成员,表达为跨膜性ST2L和可溶性sST2两个亚型。sST2已被证明与心脏肥大、纤维化和心室功能障碍有关。ST2有多个临床应用价值,sST2水平在炎症性疾病如心肌梗死(MI)、心衰、慢性阻塞性肺疾病、肺炎、败血症中升高;sST2反映了患者出现不良心脏重构和组织纤维化的可能性和严重程度,常出现在MI,急性冠脉综合征或心衰恶化中;近年来ST2的临床应用主要聚焦于对新发心衰的预测作用;经治疗后sST2下降的幅度有可能帮助预测不良事件风险,急性心衰治疗后sST2下降至少20%的患者预后改善更明显。目前,国内外心衰指南均推荐sST2作为心衰危险分层和评估预后的生物学标志物之一,鉴于sST2与心肌僵硬度增加和舒张功能下降相关,因此其与HFpEF的关系也值得关注。

  黄峻教授介绍,ST2与左室舒张末压(EDP)有相关性,可以辅助HFpEF的诊断。目前HFpEF诊断尚缺乏公认的可靠标准,一般定义为出现心衰症状但EF未出现显著降低的临床情况,具有很强的主观性,因此结合生物学标志物对HFpEF的诊断很有意义。与正常或轻度升高的左室EDP患者相比,中度或重度升高的左室EDP患者的血清ST2水平更高,ST2水平随着舒张负荷的增加而成比例地增加。同时,有研究对孤立性舒张性心衰和左室收缩功能正常的患者进行了ST2检测,与对照组相比这些患者的血清ST2水平更高,BNP也较对照组升高。

  黄峻教授说,值得注意的是ST2也常用于心衰的预后评估。在慢性心衰评估中ST2可作为预后评估参考,重复测量出现动态ST2升高者提示预后较差,在急性心衰的预后评估中ST2单次测量或多次测量动态升高提示患者预后不良。此外,ST2对HFpEF预后评估也有一定作用,研究显示无论是急性心衰还是慢性心衰,ST2水平越高预示患者心肌纤维化越严重,心衰程度越重,而心肌纤维化与心肌重构都是导致心衰发病和死亡的重要原因。ST2作为反映心肌纤维化的指标,在评价药物疗效方面也有着重要的作用。目前ST2在心衰患者中的应用流程尚无明确指南推荐,根据国外学者的推荐我国也发布了简化的应用流程供临床使用参考。

  黄峻教授总结道,心衰的精准管理需要应用生物学标志物,新型心衰生物学标志物是研究热点但目前得到充分肯定并已广泛应用的有三种,即BNP/NT-proBNP、cTn和ST2。新的研究表明BNP/NT-proBNP、cTn已可以用来筛查和预测发生心衰的高危人群,ST2作为心衰主要生物学标志物之一在急慢性心衰诊断、危险分层和评估预后以及指导治疗上均有临床价值,ST2还可与BNP/NT-proBNP联合提供更准确和丰富的信息。

HFpEF诊断应以方便为宜

  黄峻教授介绍,从临床来看HFpEF无论发病率还是患病率与HFrEF基本一样,但目前的问题是部分医生对其认识还存在一定误区,造成实际诊断的病例数量和比例都比较低,因此临床医生应加强这方面的认识,尤其是要更加重视HFpEF的诊断评估,深刻认识它以防止误诊和漏诊。

  黄峻教授介绍,HFpEF的发生有几个重要因素,除了可引起心衰的各种危险因素即冠心病危险因素外,还有一是年龄问题,老年人更多见;二是女性多见,另外糖尿病、高血压、肥胖和心房颤动等共存疾病的患者HFpEF也较多见。如HFpEF患者约三分之二都有高血压病史或曾经有高血压,且持续较长时间治疗控制不理想,因此HFpEF的预防最重要的是要控制上述危险因素。国外把年龄和衰弱列为心衰新的危险因素,特别强调HFpEF与年龄相关,因此要鼓励老年人适当运动以防止肌肉衰弱使其保持较好的心脏功能。

  黄峻教授介绍,HFpEF临床评估和诊断仍是一个有争议的话题,近期在国际上欧洲专家提出了一些标准,如采用积分方法,根据影响因素进行评分,如果分数较高则HFpEF可能性较大,如果分数较低则可排除HFpEF,如果处于中间值则需进一步检查,包括血流动力学检查等有创性检查或更复杂的检查,但上述方法均是依据临床研究中积累的资料和信息,并未在临床实践中得到充分证实且难以重复。而且这些分类和标准在临床中掌握起来也存在一定难度,特别是在基层医院应用比较困难,根据现有资料分析上述诊断方法也有可能高估或低估HFpEF。其他学者还提出的其他的HFpEF诊断标准,但只是学术观点还欠缺研究证据和积累,既往中国心衰指南提出的HFpEF诊断标准仍可供临床参考和应用。

  黄峻教授认为,HFpEF的诊断还是应以基层医院和医生方便使用为宜,在诊断上首先要分析患者是否有心衰的症状和体征,才能做出心衰诊断,例如有其他原因不能解释的气急和水肿,这些症状和体征可能属于HFpEF。第二、要看人口统计学方面的资料,因为80%的HFpEF患者都有高血压,三分之二为女性,女性发病高于男性;另外50%~70%的HFpEF患者有共存疾病,例如糖尿病、心房颤动以及其他合并症如贫血、肥胖、代谢综合征等。第三是超声心动图检查有舒张性心功能降低的特点,射血分数(EF)≥45%并可排除心肌病尤其肥厚型心肌病、心包病和心瓣膜病,以及较少见的特殊类型的心肌病如心脏淀粉样变性等。第四、BNP或NT-proBNP增加但增加的幅度可能不大,仅高于正常切值的2~4倍,在所谓的“灰色区域”,如果BNP或NT-proBNP在正常范围内则可排除HFpEF。因此符合以上4个条件临床就可诊断HFpEF,ST2显著增高对诊断也很有帮助。

HFpEF治疗需关注的问题

  黄峻教授说,HFpEF治疗需要关注以下几个方面:一是患者往往存在液体潴留,必须使用利尿剂;二是要积极控制各种危险因素和基础心血管病,如高血压患者要积极降压,可降至130/80 mmHg。在降压过程中首选的药物和治疗HFrEF的药物一致,虽然这些药物并未证明能降低HFpEF死亡率,但有降低血压作用的药物优先使用患者仍可获益,因其可抑制心肌重构,对延缓心衰的发生发展带来一定有益影响。主要可选择的药物是阻断RAAS系统的药物和β受体阻滞剂等,RAAS系统阻断剂根据患者的血压情况优先使用沙库巴曲缬沙坦,其在临床使用上有利尿作用,降压效果更好,在高血压的相关指南和专家共识中已推荐沙库巴曲缬沙坦可用于降压治疗。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)等降压药物也可用于HFpEF患者,此外如果冠心病是主要病因就必须做好二级预防工作,稳定病情,防止其进展和加重。第三要积极治疗共存疾病,如规范地处理心房颤动,积极降血糖,肥胖患者要适当减重,应达到或接近正常或基本正常的体重指数水平等。

  黄峻教授说,HFpEF治疗最重要的是选用有效的治疗药物,根据目前资料可考虑和推荐的一是SGLT2抑制剂,根据EMPEROR-Preserved研究恩格列净可作为HFpEF治疗的首选,该研究的详细结果将在今年八月欧洲ESC大会上公布。现已公布的结果概要显示,主要复合终点心血管死亡和心衰住院显著降低,伴或不伴糖尿病的HFpEF患者同样获益;恩格列净整体的安全性与既往HFrEF研究中所见具有可比性,证实该药治疗HFpEF有效和安全。新的SGLT2抑制剂索格列净在汇总分析中也证实对EF大于40%的心衰患者显著有效。

  二是2021美国心力衰竭专家共识推荐沙库巴曲缬沙坦可用于治疗HFpEF,相关临床研究PARAGON试验显示,主要复合终点心衰住院和心血管死亡的发生率是中性结果,但在心衰住院发生率方面有一个小的临界性的显著降低。扩展性分析提示该药可能使EF低于中位数即≤57%患者和女性患者获益。

  三是螺内酯,TOPCAT试验研究总体结果为阴性,进一步分析发现北美洲和西欧纳入的患者人群中,螺内酯组与安慰剂组比较主要复合终点心血管死亡和因心衰住院的风险显著降低,而且获益在EF较低(<50%)的患者中亦较大。美国心力衰竭指南/共识已推荐EF≥45%的心衰患者应用螺内酯。

  最新发布的《中国心血管健康与疾病报告2020》披露,我国心血管病患病率处于持续上升阶段。已有的多项研究显示中国心衰患者平均年龄呈上升趋势,随着医疗水平的发展,心衰患者住院病死率呈明显下降趋势。中国心力衰竭注册登记研究(China-HF)对2012年1月至2015年9月全国132家医院的13 687例心衰患者的分析研究显示,住院心衰患者的病死率为4.1%。

  张健教授介绍说,国家心血管病医疗质量管理与控制项目是由国家卫生健康委医政医管局委托国家心血管病中心、中国医学科学院阜外医院建立的国家级质控中心,其中重要的一个部分就是国家心衰质量控制项目,全国各级医院包括三级医院、二级医院以及少数社区卫生服务站均参与了国家心衰质控工作。国家心衰质控项目中设计了几个重要的评估指标,首先是过程指标即如何诊断如何评价,如何用最简单的指标来评估质控情况,例如NT-proBNP、BNP水平。第二是超声心动图以及胸片结果,同时也有一些治疗指标以及诊断指标,包括病因诊断,心衰标准化药物如ACEI、ARB、β受体阻滞剂、螺内酯、利尿剂和洋地黄在临床中的应用情况等。第三是结局指标,包括心衰患者住院时间,住院期间发生心血管事件的情况等,国家心衰质控总计有十几项指标作为评价标准。

  截至目前共有30 000多例入选了最新的心衰质量控制报告,分析结果显示,相比2017年“十二五”项目中国心力衰竭注册研究,在过程指标、治疗和诊断指标以及结局指标方面均有长足进步,表明近年来通过对医生的教育培训工作和对患者的科普工作,我国心衰诊疗水平有了很大程度的提高,但不同地域之间仍存在一定差距,未来要多错并举进一步提高我国心衰防治均质化水平。

专家简介

  黄峻,教授,主任医师,博士生导师,现任江苏省人民医院/南京医科大学第一附属医院内科教授,国家心血管病中心专家委员会心力衰竭专业委员会主任,中华医学会心血管病分会学术工作委员会副主任,《中华心力衰竭和心肌病杂志》名誉主编,美国心脏学院专家会员(FACC)、欧洲心脏病学会专家会员(FESC)。